Tumores renales

Hsin-Hsiao Wang, MD, MPH; Jonathan Routh, MD, MPH; Richard Lee, MD‬

Traducido y editado desde el original al español | Enlace a la versión en inglés
Dra Luciana Lerendegui‬, Dr Juan Manuel Modes‬
Hospital Italiano‬, Buenos Aires, Argentina‬

Tumor de Wilms

Introducción

La descripción de Max Wilms de un tumor de riñón sólido de patología trifásica se publicó por primera vez en 1899.1 En ese momento, esta entidad patológica que eventualmente se conocería como Tumor de Wilms (TW), era una enfermedad universalmente letal, a pesar de agresivas intervenciones quirúrgicas y quimioterapia.‬

Afortunadamente, el mundo de los tumores renales pediátricos ha cambiado drásticamente desde entonces. A partir de los años sesenta y setenta, ensayos cooperativos, multicéntricos e internacionales, tales como el National Wilms 'Tumor Study Group (NWTSG), el Children's Oncology Group (COG), el United Kingdom Children's Study Group (UKCCSG) y la Société Internationale d'Oncologie Pédiatrique (SIOP), entre otros, comenzaron a coordinar la atención y el estudio de los pacientes pediátricoscon tumores renales. Actualmente, las tasas generales de sobrevida reportadas a cinco años para el TW son del 90% aproximadamente en los ensayos más recientes de los grupos NWTS / COG y SIOP.2‬3‬4‬

Epidemiología

EL TW, es la neoplasia renal sólida más frecuente en niños con una tasa de incidencia anual de aproximadamente 7 a 10 casos por millón para menores de 15 años; los tumores ocurren en aproximadamente 500 niños por año en los Estados Unidos.5,6,7,8 Más de las tres cuartas partes de los casos de TW se diagnostican antes de los 5 años de edad, con una mediana de edad de 3,5 años. El TW tiene una frecuencia ligeramente mayor en niñas que varones. Adicionalmente, existen diferencias raciales / étnicas en el desarrollo de TW. Por ejemplo, la población afroamericana tiene un riesgo ligeramente mayor de desarrollar TW mientras que los asiático-americanos tienen un riesgo menor, en comparación con los caucásicos.7,9 El TW bilateral se suele diagnosticar a una edad más temprana que los tumores unilaterales, típicamente con una media de edad al diagnóstico de 2,5 años.7,10‬

El manejo multidisciplinario de WT ha revolucionado los resultados de la enfermedad, aunque a un costo más alto asociado. Esto se traduce en peores resultados en los países en desarrollo, donde factores como la imposibilidad de costear la quimioterapia o el seguimiento adecuado pueden disminuir las tasas de supervivencia.11,12 Los costos totales relacionados con la quimioterapia se han estimado en aproximadamente USD 1.500 a 4.500 en un informe del NWTSG.13 También se informó que los costos asociados a los estudios por imágenes de seguimiento son sustanciales.14 Los esfuerzos actuales están dirigidos a la investigación y desarrollo de protocolos más costo efectivos, sin poner en juego la supervivencia del paciente.13,15‬16‬17‬

Etiología / biología

Histopatología‬

El patrón histológico trifásico clásico del TW incluye células blastemales, células estromales y células epiteliales. Las células blastemales, a menudo denominadas "células azules redondas pequeñas", son células no diferenciadas que se caracterizan por un patrón compacto con basofilia y una relación núcleo-citoplasma alta. Las células estromales, se observan con más frecuencia como células inmaduras de músculo liso o esquelético, óseas, adiposas o cartilaginosas. Las células epiteliales, frecuentemente forman estructuras tubulares, glomerulares o papilares.18 El diagnóstico de TW se ve dificultado por el hecho de que, en ocasiones, puede haber sólo uno o dos de los tipos de células mencionadas en lugar del aspecto trifásico clásico.19‬

La anaplasia, definida por diámetro nuclear grande, hipercromatismo y presencia de figuras mitóticas anormales, 20 constituye una característica histológica desfavorable (HD). La anaplasia tiene una incidencia aproximada del 5% en NWTS y SIOP. Desde que se describió por primera vez, la anaplasia se ha asociado en forma consistente con un pronóstico desfavorable, específicamente con una tasa significativamente mayor de muerte y recurrencia del tumor.21,22,23 La anaplasia, adicionalmente, puede adoptar dos patrones, focal o difuso, estando este último asociado con un peor pronóstico 22. En ausencia de anaplasia, otros tipos de histología de WT se clasifican como histología favorable (HF).‬

En TW con HF, se encontró que el subtipo con predominancia de células epiteliales diferenciadas está asociado con estadíos menores pero con una respuesta menor a la quimioterapia. Por el contrario, el patrón blastemal difuso mostró comportamiento altamente agresivo pero con una buena respuesta a la quimioterapia. Se ha cuestionado si el tipo de célula predominante juega un papel importante en el pronóstico del TW con HF siguiendo las estrategias de tratamiento actuales. Existe evidencia que apunta en la dirección de resultados equivalentes, 24 contrapuesta con otros informes que sugieren que los tumores con predominio epitelial o blastemal pueden tener una peor sobrevida libre de enfermedad.25 En el TW anaplásico, se ha identificado que el predominio de células blastemales es un factor predictivo independiente de peor pronóstico.26‬

Los restos nefrogénicos (RN) son lesiones precursoras del TW que se encuentran en más de un tercio de los TW resecados.27,28 La mayoría de los RN no progresa a células de TW, lo cual se deduce puesto que se identifican incidentalmente en aproximadamente el 1% de las autopsias en niños.29 La distinción entre RN hiperplásicos y TW puede ser un desafío.29 El TW puede presentarse con una pseudocápsula compuesta por tejido renal atrófico comprimido adyacente al parénquima renal normal. Los RN pueden clasificarse aún más en restos nefrogénicos perilobares (RNPL) y en restos nefrogénicos intralobar (RNIL). Los RNIL están asociados con las alteraciones vinculables al WT1, tales como la aniridia y los Síndromes WAGR y de Denys-Drash. Por otro lado, se observan RNPL en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann que se encuentra relacionado con el locus 11p15.‬

Los RN tienden a ocurrir bilateralmente.27 Los pacientes con TW con presencia de RN, especialmente si son RNPL, deben tener un seguimiento estrecho de su riñón contralateral debido a un mayor riesgo de desarrollo de tumores metacrónicos.15,30 Los RNPL hiperplásicos difusos se asocian con un riesgo aumentado de desarrollar TW y con una mayor incidencia de anaplasia.31‬

Genética‬

Al igual que en otras neoplasias malignas pediátricas, el componente genético del desarrollo de TW es objeto de investigación exhaustiva, incluyendo los síndromes asociados. Una de las primeras alteraciones genéticas asociadas con TW identificada fue la deleción del WT1 (ubicado en el cromosoma 11p13) en pacientes con síndrome de WAGR, un síndrome infrecuente que combina TW con aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental.32 El gen PAX6 (altamente asociado con aniridia) se ubica adyacente al gen WT1. Se reportaron tasas más altas de TW en pacientes con aniridia que poseen deleciones tanto de WT1 como de PAX6 .33 Investigaciones posteriores han revelado que WT1 juega un papel esencial en la diferenciación del tejido genitourinario 34,35,36.‬

A diferencia del síndrome de WAGR, que comúnmente se asocia con la deleción de WT1, los niños con síndrome de Denys-Drash (pseudohermafroditismo masculino, esclerosis mesangial renal y nefroblastoma) tienen una mutación puntual en WT1 .37,38 Tanto los pacientes con síndrome WAGR como de Denys-Drash, tienen un mayor riesgo de desarrollar TW bilateral.39 El síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) se compone de características que incluyen macroglosia, macrosomía, hipoglucemia, visceromegalia, onfalocele y predisposición a varios tumores, siendo lo más frecuente el TW. Las mutaciones genéticas relacionadas al SBW afectan al WT2, gen ubicado en la región 11p15.40,41 Los impresiones genéticas que expresan un gen heredado maternal o paternal se encuentran en el locus 11p15 y las alteraciones de esos genes impresos (como la pérdida de impronta (LOI) de IGF-2 ) pueden ser responsable del desarrollo de WT en subconjuntos de pacientes.42‬

La pérdida de heterocigosidad (LOH), definida como la pérdida de una de las dos copias de una región cromosómica, también desempeña un papel importante en la tumorigénesis de TW. Se ha reportado recientemente que aproximadamente el 20% de los pacientes con TW tienen LOH en el 16q, 43 mientras que la LOH en el cromosoma 1p ocurre en el 10% de los niños con TW. [44]] Los datos aportados por el NWTS-5 sugirieron que la LOH específica del tumor en los cromosomas 16q y 1p se asocia con pronóstico significativamente peor, específicamente con un aumento de la tasa de recaída y muerte.44 Por el contrario, la LOH en el 11q se ha asociado con tumores anaplásicos difusos, pero no se asocia de forma independiente con peor pronóstico, a menos que se pierda todo el brazo largo del cromosoma 11.45‬

Se están utilizando en forma creciente nuevas técnicas, tales como el Microarray de ADN para perfil de expresión y Array de hibridación genómica comparativa para investigar la genética molecular del TW. Estas proporcionaron nuevas perspectivas sobre la genética del TW al examinar la expresión genética global en subtipos / histologías específicas del tumor.46,47‬

Otros genes relacionados con TW incluyen: WTX (un gen supresor de tumores en el cromosoma X), 48 CTNNB1 (gen de la β-catenina en la ruta de señalización WNT / β-catenina asociada con WT1 y WTX en WT), 49,50 FWT1 (ubicado en 17q12-q21) y FWT2 (ubicado en 19q13.4).51,52‬

Biomarcadores‬

Para evitar ambos extremos terapéuticos, por un lado sobretratamiento con complicaciones excesivas y su contracara, el tratamiento insuficiente con compromiso de la sobrevida, el uso de biomarcadores con intención pronóstica para lograr una mejor estratificación de riesgo están siendo buscados activamente en todo el mundo. Se han reportado múltiples biomarcadores para predecir recurrencia de TW incluyendo marcadores de anomalías genéticas, 53 LOH cromosómica, 54 apoptosis desordenada, 55 proliferación celular / nuclear anormal, 56 producción anómala de factor de crecimiento, 57 y alteración en la regulación de los genes supresores de tumores y / u oncogenes.58,59‬

La pérdida de apoptosis en células tumorales se identifica como uno de los mecanismos más importantes en la progresión tumoral. Se observó que las proteínas reguladoras asociadas a la apoptosis Bcl-2, Bax y Bcl-X están relacionadas con la progresión del TW.55 Se informó que la proteína survivina, un inhibidor de la apoptosis, se asocia potencialmente con un pronóstico favorable en TW cuando su expresión citoplasmática es menor.60 La proteína supresora de tumores p53 se presenta con mayor frecuencia en el TW anaplásico y en estadios más avanzados de la enfermedad.61,62 Resulta interesanteque la expresión de p53 se ha visto modificada después de la quimioterapia. [59]] La expresión tumoral de B7-H1, una glicoproteína de la superficie celular de la familia B7 de moléculas correguladoras de células T, se asocia con un mayor riesgo de recurrencia tumoral y de fracaso del tratamiento en pacientes con histología favorable y tumores anaplásicos.63,64‬

Tabla 1. Síndromes asociados a WT

Síndromes Gen Características ‬
SÍNDROMES DE SOBRECRECIMIENTO ‬    
Síndrome de Beckwith-Wiedemann WT2 Macrosomía, macroglosia, onfalocele, ojos prominentes, pliegues en las orejas, riñones grandes, hiperplasia pancreática ‬
Síndrome de perlman DIS3L2 Gigantismo fetal, visceromegalia, rostro inusual, hamartomas renales bilaterales con nefroblastomatosis. ‬
Síndrome de Sotos NSD1 Anomalías faciales, de extremidades y cognitivas. ‬
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel GPC3 Organomegalia, aspecto bulldog, cardiopatía congénita, polidactilia ‬
SÍNDROMES SIN SOBRECRECIMIENTO ‬    
Síndrome de WAGR WT1 Aniridia, anomalías en la GU, insuficiencia renal, discapacidad intelectual. ‬
Síndrome de Denys-Drash WT1 Enfermedad renal progresiva, pseudohermafroditismo masculino. ‬
Síndrome de Frasier WT1 Glomerulonefropatía progresiva, pseudohermafroditismo masculino, gónadas estrías, gonadoblastoma ‬

Síntomas asociados‬

Hay una serie de anomalías congénitas y síndromes asociados con el desarrollo de TW ( Tabla 1 ). Estos pueden clasificarse en términos generales como síndromes de sobrecrecimiento y síndromes sin sobrecrecimiento. Los síndromes de sobrecrecimiento incluyen el síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW), el síndrome de Perlman, el síndrome de Sotos y los síndromes de Simpson-Golabi-Behmel. Los síndromes sin sobrecrecimiento más estudiados son el síndrome WAGR y el síndrome de Denys-Drash. Otros síndromes reportados que están asociados con TW incluyen el síndrome de Frasier, el síndrome de TW familiar, la aneuploidía variada en mosaico, el síndrome de Fanconi, el síndrome de Li-Fraumeni, la neurofibromatosis y el síndrome de Bloom-Torre-Machacek.‬

Factores pronósticos‬

Las estrategias actuales de tratamiento delTW dependen en gran medida del riesgo de progresión tumoral y recurrencia. Los principales factores pronósticos incluyen la estadificación del tumor, la histología y los marcadores de biología.‬

Los criterios de estadificación se basan en la extensión anatómica del tumor sin tener en cuenta otros factores, como la histología o los marcadores de pronóstico biológico. Un estadío mayor se asocia con peor pronóstico. Los sistemas de estadificación más utilizados se desarrollan a partir de COG y SIOP. Los tumores unilaterales se clasifican en estadios I a IV. Los tumores bilaterales se clasifican como estadío V. La diferencia principal entre ambos radica en que NWTS / COG efectúa la estadificación tumoral antes de que se administre la quimioterapia y SIOP lo hace luego de la quimioterapia inicial. Los detalles relacionados a la estadificación se tratan puntualmente más adelante en el texto.‬

La histología del tumor es quizás el factor más crítico que afecta el pronóstico. La histología anaplásica, especialmente la anaplasia de tipo difusa, presenta un pronóstico desfavorable. Los estudios sugieren que la presencia de anaplasia se asocia con una mayor tasa de recurrencia, metástasis y muerte.21,26 NWTS / COG define la histología como desfavorable o favorable basada en la presencia o no de anaplasia respectivamente. La SIOP cuenta con tres clasificaciones histológicas: riesgo bajo (nefroblastoma parcialmente necrótico o quístico parcialmente diferenciado), riesgo intermedio (nefroblastoma anaplásico epitelial, estromal, mixto, regresivo o focal)y alto riesgo (nefroblastoma anaplásico blastemal o difuso).65‬

Los factores biológicos proporcionan información adicional para estratificar aún más el riesgo y representar el pronóstico para los pacientes con TW. En el NWTS-5, se encontró que la pérdida de heterocigosidad, ya sea del cromosoma16q como del 1p, tiene una tasa significativamente mayor de recaída independientemente del estadío tumoral o de la histología.44,54,66 La LOH de 11p15 se asoció con una mayor tasa de recaída en pacientes con TW de riesgo muy bajo que no fueron tratados con quimioterapia, sino con cirugía resectiva y luego observados.59‬

Históricamente, otros factores, como la edad, también fueron considerados en gran medida en la evaluación pronóstica. Se encontró que los niños menores de 24 meses tenían una tasa de recaída más baja.67 Con el nuevo avance en los regímenes de TW, el rol de la edad disminuyó enormemente.21,68‬

Presentación

La presentación típica del TW es una masa abdominal palpable, firme, suave y no dolorosa. Otros síntomas incluyen dolor abdominal, hematuria, fiebre e hipertensión. La hemorragia subcapsular puede causar un rápido aumento del tamaño abdominal, anemia, hipertensión y fiebre. La rotura tumoral puede presentarse como un abdomen agudo. La extensión del tumor a la vena renal o la vena cava inferior (VCI) puede causar varicocele, hepatomegalia, ascitis e insuficiencia cardíaca congestiva.69 Debido a que el TW se asocia comúnmente con síndromes congénitos, los niños deben ser evaluados para detectar anomalías asociadas, como aniridia, hemihipertrofia o anormalidades genitourinarias.‬

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de TW incluye neuroblastoma y otros tumores renales. Sus características histológicas y otras características principales se enumeran en la Tabla 2 .‬

Tabla 2. Diagnósticos diferenciales de TW

Diagnóstico Histología y características principales ‬
Neuroblastoma Pseudo-rosetas de Homer-Wright: pequeñas, redondas y azules y patrón en roseta ‬
Acumulación y excreción de HVA, VMA y dopamina en la orina. ‬  
Cáncer más común en la infancia ‬  
Sarcoma de células claras del riñón Cordones y nidos de células tumorales teñidas de color pálido con abundante matriz extracelular separadas por una red de arcadas capilares finas ‬
Metástasis óseas en la infancia ‬  
Típicamente se presenta entre los dos y tres años de vida. ‬  
Tumor rabdoide del riñón Presencia de células monomórficas con núcleos vesiculares y nucleolos prominentes. ‬
Presentación Metastásica ‬  
Ocurre con mayor frecuencia en niños menores de dos años y casi nunca en niños mayores de cinco años. ‬  
Nefroma mesoblástica congénita CMN clásico: fascículos localmente infiltrativos de células fusiformes; CMN celular: hipercelular con láminas de células fusiformes muy compactas ‬
Asociado a hipertensión y concentraciones elevadas de calcio y renina. ‬  
Comunes dentro del primer año de vida. ‬  
Carcinoma de células renales Arquitectura papilar o pseudopapilar con o sin cuerpos de psammoma y células claras con citoplasma copioso ‬
Frecuentemente asociado con translocaciones genéticas ‬  
Más común durante la segunda década de la vida y más allá. ‬  
Carcinoma medular renal Núcleos grandes con vesículas y nucleolos prominentes, así como citoplasma intensamente eosinofílico con respuesta inflamatoria intensa. ‬
Casi exclusivamente en afroamericanos con rasgo de células falciformes o enfermedad de células falciformes ‬  
Reportado principalmente en adolescentes y adultos jóvenes. ‬  

Estudios Complementarios‬

Las pruebas de laboratorio deberían incluir hemograma completo, pruebas de función renal y hepática, calcio en el suero, análisis de orina, y un panel de coagulación. El hemograma completo puede detectar anemia. La creatinina sérica y el BUN pueden ayudar a evaluar la función renal antes de la intervención. Las pruebas de función hepática pueden ser anormales en presencia de metástasis hepáticas. La hipercalcemia se puede encontrar en pacientes con tumor rabdoide del riñón o nefroma mesoblástico congénito.70 El análisis de orina puede revelar proteinuria que se puede observar en pacientes con síndrome de Denys-Drash. La enfermedad de von Willebrand adquirida se notificó en alrededor del 8 por ciento de los pacientes con TWal momento de la presentación, lo cual es un dato significativo para la planificación operativa.71‬

La ecografía abdominal es el estudio de imágenes de primera línea para niños con una masa abdominal. El Doppler se puede usar para detectar aún más la extensión del tumor a la vena renal o vena cava inferior que ocurre en el 4 por ciento de los pacientes con TW.72 Una vez que se haya confirmado la masa por ecografía, deberá pedirse una tomografía para mejor caracterización anatómica del tumor, evaluación contralateral y la detección de metástasis. En contraste con recomendaciones previas, se recomienda la TC helicoidal en vez de la exploración quirúrgica rutinaria del riñón contralateral.73,74 Existe controversia entre el uso de TC de tórax o radiografía de tórax como método de evaluación de metástasis pulmonares75,76 La RMN se utiliza cuando la infiltración tumoral de la vena renal o de la VCI es dudosa por ultrasonido o cuando el paciente no tolera los medios de contraste empleados en TC.‬

Estadificación‬

La estadificación del tumor y la histología son los predictores más potentes de los resultados en TW. Los sistemas de estadificación más comúnmente utilizados son desarrollados por NWTS / COG y SIOP. Los tumores unilaterales se clasifican como estadios I a IV y los tumores bilaterales al diagnóstico se clasifican como estadioV. La diferencia central radica en el momento de la estadificación. El sistema NWTS / COG asigna la estadificación al momento de la cirugía primaria. El sistema de estadificación por SIOP se realiza después de la quimioterapia preoperatoria. Los criterios de estadificación detallados se enumeran en la Tabla 3 .‬

Tabla 3. Sistemas de estadificación NWTS / COG & SIOP

Escenario Criterios ‬
Estadío I Tumor confinado al riñón y resecado por completo. Cápsula renal intacta. Sin rotura tumoral ni extensión al seno renal. ‬
Estadío II Resección completa con márgenes negativos y afectación ganglionar. Extensión tumoral regional (penetración extracapsular, extensión al seno renal, afectación vascular) ‬
Estadío III Tumor no hematógeno residual confinado al abdomen (ganglios linfáticos, cualquier derrame de tumor, biopsia preoperatoria, tumor extirpado en más de una pieza) ‬
Estadio IV Metástasis hematógenas (pulmón, hígado, hueso, cerebro) o metástasis en los ganglios linfáticos fuera de la región abdominopelviana ‬
Estadío V Afectación renal bilateral en el momento del diagnóstico. ‬

Tratamiento

A menos que se considere que el tumor no es resecable, la biopsia antes de la quimioterapia no suele recomendarse debido al riesgo de derrame y siembra del tumor. Un tumor al que se le realiza biopsia generalmente se clasificara subiendo el estadío por considerarse ruptura de la cápsula del tumor. Sin embargo, esto es controvertido, ya que algunos centros han adoptado una biopsia antes de la quimioterapia para reducir el tratamiento inadecuado, como administrar la quimioterapia en condiciones benignas o la quimioterapia inadecuada para pacientes sin TW.77,78,79 Los ensayos UKCCSG no demostraron diferencias significativas en la supervivencia a 5 años entre la nefrectomía inmediata en comparación con la biopsia inicial con quimioterapia y la nefrectomía tardía.80 La biopsia abierta en lugar de la biopsia percutánea está indicada en el TW bilateral con una respuesta deficiente a la quimioterapia para lograr una evaluación precisa de presencia de anaplasia.81‬

La nefrectomía radical con abordaje transperitoneal es el pilar del manejo del TW. La estadificación quirúrgica adecuada junto con la evaluación de la extensión del tumor y la exploración de la cavidad abdominal son esenciales para la planificación de la terapia adyuvante, incluida la quimioterapia y la radioterapia. También se recomienda el muestreo de nodos sospechosos para la estadificación del tumor. El manejo suave del tumor es obligatorio durante todo el proceso para evitar el derrame del tumor, puesto que éste es un factor de riesgo importante para la recaída local y requiere una terapia adyuvante más agresiva.82‬

NWTS / COG y SIOP difieren en cuanto al momento de la escisión quirúrgica en relación con la quimioterapia. El enfoque NWTS / COG (escisión quirúrgica antes de la quimio) proporciona una evaluación precisa de la extensión de la enfermedad y la histología del tumor. También identifica a los pacientes con enfermedad benigna y, por lo tanto, evita la quimioterapia innecesaria. Por el contrario, el enfoque SIOP (escisión quirúrgica posterior a la quimioterapia) tiene la ventaja de que la cirugía suele ser técnicamente más fácil con un tamaño reducido del tumor y una menor tasa de derrame tumoral después de la quimioterapia inicial.83 Actualmente, ambos grupos informan una excelente tasa de supervivencia general a 5 años de aproximadamente el 90%.2‬3,4

En cuanto a la quimioterapia, el avance reciente más significativo ha sido la adopción del uso de dactinomicina y vincristina. Estos fármacos mejoraron dramáticamente la sobrevida de los pacientes con TW, incluso en enfermedades avanzadas. NWTS / COG y SIOP realizaron múltiples ensayos aleatorios para ajustar la combinación de régimen con el fin de mejorar aún más la sobrevida con menores tasas de complicaciones. El protocolo de tratamiento de NWTS / COG recomendado se organiza en la Tabla 4 .‬

Tabla 4. protocolo de tratamiento COG

Etapa / Histología / Biomarcador Quimioterapia Radiación ‬
Estadío I - HF - <2 - <550gm ninguna ninguna ‬
Estadío I - HF - > 2a - > 550 gm EE-4A ninguna ‬
Estadío II- HF EE-4A ninguna ‬
HF en estadios I-II con LOH 1p / 16q DD-4A ninguna ‬
HF en estadio III sin LOH 1p / 16q DD-4A sí ‬
Estadíos I-III AF DD-4A sí ‬
Estadío I AD DD-4A sí ‬
HF en estadio III-IV con LOH 1p / 16q METRO sí ‬
MTS no pulmonares HF en estadio IV METRO sí ‬
MTS pulmonares HF en estadio IV     ‬
Las lesiones persisten después de 6 semanas de quimioterapia. METRO sí ‬
Lesiones resecadas en el momento del diagnóstico. DD-4A sí ‬
Las lesiones se resuelven tras 6 semanas de quimioterapia. DD-4A ninguna ‬
Etapa II-III AD UH-1 sí ‬
Etapa IV AF UH-1 sí ‬
Estadio IV AD (sin enfermedad medible *) UH-1 sí ‬
Estadio IV AD (enfermedad medible) VCR + ventana IRIN sí ‬
Etapa IV DA (RC / RP después de la ventana VCR + IRIN) UH-2 sí ‬

HF = histología favorable; AF = anaplasia focal; AD = anaplasia difusa EE-4A = vincristina, dactinomicina DD-4A = vincristina, dactinomicina, doxorrubicina M = vincristina, dactinomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, etopósido UH-1 = vincristina, dactinomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, etopósido, carboplatino UH-2 = vincristina, doxorubicina, ciclofosfamida, etopósido, carboplatino, irinotecán VCR = vincristina; IRIN = irinotecan; RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial * enfermedad medible: presencia de lesión con un diámetro más largo de al menos 1 cm en la TC o la RM

Hay algunas excepciones en las que los protocolos de COG recomiendan la quimioterapia preoperatoria. Estos incluyen pacientes con TW que se someten a una cirugía planificada de nefrectomía parcial / preservación de nefronas, que tienen un tumor inoperable y que tienen un trombo en vena cava inferior que se extiende por encima de las venas suprahepáticas.10,69,84‬85,86

En el protocolo SIOP, se administra un curso preoperatorio de vincristina y dactinomicina durante 4 semanas. La vincristina, la dactinomicina y la doxorrubicina se administran durante seis semanas antes de la operación si hay metástasis extraabdominales. El régimen postoperatorio se organiza en la tabla 5 .‬

Tabla 5. Protocolo de tratamiento SIOP

Escenario Quimioterapia Radiación ‬
Estadío I AMD + VCR x 4 semanas ninguna ‬
Estadío II AMD + VCR + DOX x 27wks 15 Gy en LN regional ‬
Estadío III AMD + VCR + DOX x 27wks 15 Gy ‬
Estadío IV AMD + VCR + DOX x 27wks 12 Gy si lesión pulmonar persistente a la semana 9 ‬
  agregue ifosfamida, carboplatino, etopósido en la semana 9 si la respuesta completa no se logró en 34 semanas ‬  

AMD, dactinomicina; DOX, doxorubicina; VCR, vincristina

El régimen de radiación recomendado por el COG en detalle se organiza en la Tabla 6 .‬

Tabla 6. Recomendación de tratamiento de radiación por COG.

Sitio de tratamiento Presentación clínica ‬
Irradiación de flanco Etapa III FH, Etapa I-III FA o DA ‬
Irradiación de todo el abdomen. Etapa abdominal III ‬
  1. ruptura del tumor preoperatoria ‬
  2. mets peritoneales ‬
  3. derrame tumoral ‬
Irradiación pulmonar total. MTS pulmonares ‬
  1. 1p / 16q LOH ‬
  2. No CR después de la quimioterapia en semana 6 ‬
  3. Otros sitios de MTS. ‬
Irradiación cerebral MTS Cerebro ‬
Irradiación hepática MTS focales no resecados en el diagnóstico o MTS difusas ‬
Irradiación de hueso MTS hueso ‬
Irradiación de ganglios linfáticos MTS de ganglio linfático ‬

Las técnicas de nefrectomía laparoscópica tienen un papel limitado en el manejo del TW debido a la preocupación por el derrame tumoral y la estadificación inadecuada del tumor. Duarte describió la experiencia inicial de la nefrectomía laparoscópica en pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante.87 Desde entonces, ha habido múltiples series informadas de nefrectomía laparoscópica para TW, que generalmente se restringen a pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante.88,89‬

Históricamente, la Cirugía de Preservación de Nefronas (CPN) generalmente se reservaba para el tratamiento de TW bilateral o en niños con un riñón solitario en los cuales era obligatoria la preservación de la función renal.3 Recientemente, esta técnica ha recibido una atención creciente por parte de los investigadores. Los datos disponibles sobre CPN en relación a preservación de la función renal a largo plazo, la función cardiovascular y la salud en general brindan una idea de la posibilidad de aplicación más amplia de NSS en TW seleccionados.90,91 El ensayo AREN0534 del COG permite CPN en niños con TW bilateral. o para el TW unilateral en niños con síndromes que predisponen a la insuficiencia renal o al TW bilateral.92 Aunque los datos contemporáneos sobre el CPN parecen bastante prometedores, 88,93,94,95 los datos sobre el pronóstico en CPN en niños con TW siguen siendo escasos. A medida que los patrones de manejo continúen evolucionando, es probable que la NSS se utilice principalmente en centros de referencia con alto volumen.‬

TW bilateral

El TW bilateral se encuentra en aproximadamente el 5-7% de los pacientes con TW.10,96 El mayor desafío en estos niños es preservar la función renal mientras se tratan adecuadamente los tumores. Históricamente, el TW bilateral fue manejado por nefrectomía radical del lado más afectado y NSS en el riñón contralateral. Sin embargo, se encontró que estos pacientes tenían un riesgo significativo de enfermedad renal crónica terminal debido a la recurrencia del tumor y la nefrectomía subsiguiente.97,98 El tratamiento moderno de TW bilateral incorpora quimioterapia neoadyuvante junto con CPN como tratamiento de primera línea.99,100,101 El protocolo COG más reciente (AREN0534, como se indicó anteriormente) recomienda 6 semanas de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina, seguidas de una reevaluación. Dependiendo de la respuesta del tumor, el paciente recibe un intento de CPNTR o 6 semanas adicionales de quimioterapia. Después de la cirugía, la quimioterapia adyuvante y el régimen de radioterapia dependen de la histología y la estadificación del tumor. Se puede considerar una biopsia abierta bilateral si el tumor tiene una respuesta pobre a la quimioterapia adyuvante. Se ha informado que la mala respuesta a la quimioterapia se debe a la diferenciación tumoral, que tiene un buen pronóstico si se reseca completamente.81,102‬

Es de destacar que la verdadera enucleación tumoral generalmente se reserva para tumores grandes ubicados en el centro debido a la preocupación por el margen positivo. La anaplasia con margen positivo requerirá una resección adicional para evitar una peor sobrevida.101,103‬104,105

Efectos tardíos de los tratamientos de WT‬

Los pacientes que sobreviven al TW pueden sufrir complicaciones a largo plazo según el régimen de terapéutico que han recibido.106 Las principales secuelas informadas incluyen el desarrollo de una segunda neoplasia maligna, cardiotoxicidad, insuficiencia renal, problemas musculoesqueléticos y problemas reproductivos. Los pacientes que recibieron quimioterapia más agresiva y radioterapia tienen, obviamente, un mayor riesgo.‬

La segunda malignidad es uno de los efectos tardíos relacionados con la terapia del TW. Se ha informado que los sobrevivientes al TW tienen una incidencia acumulada del 1% en los 10 años posteriores al diagnóstico y, posteriormente, aumentan la incidencia de desarrollar un segundo tumor.107,108,109 La radioterapia se asocia con un riesgo significativamente mayor de tumor tardío, reportándose una mayor incidencia de segundos tumores dentro del campo de radiación.108,109 Además, la doxorubicina puede potenciar este efecto de la radiación.110‬

La cardiotoxicidad es un efecto tardío bien establecido de la doxorubicina, específicamente la disfunción del miocardio y la contractilidad reducida. Las manifestaciones comunes incluyen insuficiencia cardíaca congestiva y aumento de la poscarga del ventrículo izquierdo.111,112 El riesgo de disfunción cardíaca está estrechamente relacionado con la dosis acumulativa total de doxorubicina.‬

La insuficiencia renal en los pacientes que sobrevien al TW puede ser causada por la pérdida del parénquima renal debido a la cirugía o por la nefrotoxicidad relacionada con la quimioterapia y la radiación. La disfunción renal grave por lo general se asocia con la presenciade TW bilateral, especialmente si reciben radioterapia.97,113,114 Otros factores de riesgo significativospara insuficiencia renal tardía incluyen los síndromes de Denys-Drash y WAGR además de la nefritis por radiación.‬

Se encontró que los problemas musculoesqueléticos, como la escoliosis y la baja estatura, estaban asociados con el tratamiento de radiación.115,116,117 Las mujeres que recibieron altas dosis de radioterapia abdominal tienen riesgo de desarrollo anormal del ovario, mayor incidencia de infertilidad, abortos espontáneos, partos prematuros y retraso del crecimiento intrauterino.118‬119,120

Pronóstico

En general, la tasa de supervivencia a cinco años del paciente con TW ha mejorado dramáticamente a más del 90% en la actualidad.2,3,4 Las tasas de sobrevida libre de enfermedad (SLE) dependen en gran medida de factores pronósticos como la estadificación del tumor, histología, marcadores biológicos y, en menor medida, edad al momento del diagnóstico y peso del tumor.‬

En el pasado, sólo el 30% de los pacientes con recurrencia tumoral sobrevivían. Con la terapia de rescate, la tasa de supervivencia a cinco años de dichos pacientes mejora al 50-60% 121,122. El pulmón es el sitio más común para la recurrencia. Los factores pronósticos asociados con un pronóstico favorable incluyen histología favorable, estadio tumoral más bajo, número más bajo de nódulos pulmonares, sin radioterapia previa, recurrencia más allá de 6 a 12 meses después del diagnóstico inicial, solo dactinomicina y vincristina como tratamiento inicial y resección completa del tumor original 2,122,123 La estrategia de terapia de rescate ideal continúa bajo investigación.121,124‬125,126,127,128

Tumores renales pediátricos que no son de Wilms

Nefroma mesoblástico congénito (NMC)

Es el tumor renal más común en los bebés durante los primeros meses de vida, con un 90% diagnosticado dentro del primer año de vida.129,130 En una serie grande, se informó que la mediana de edad en el momento del diagnóstico era de 19 días.131 En los mayores de 3 años de edad, rara vez se encuentra este tumor.129,130,131,132,133,134,135 Se ha observado que el NMC es más común en hombres, con una relación hombre/mujer de aproximadamente 2 a 1. Se cree que el NMC se origina a partir del mesénquima nefrogénico, con dos subtipos histológicos distintos: clásico y celular.‬

La variante clásica del NMC generalmente se presenta con un estadio tumoral más bajo, un volumen tumoral más pequeño y, a una edad más temprana que el NMC celular.131 El NMC clásico se describió inicialmente en 1967 y se observó que está compuesto por fascículos infiltrativos locales de células fusiformes. Se ha reportado invasión vascular en la periferia del tumor.136 Por el contrario, la variante celular es hipercelular, con láminas de células fusiformes muy compactas.137,138 Ambos tipos también pueden coexistir en un patrón mixto.‬

Estudios recientes han demostrado que las variantes clásicay celular tienen características genéticas diferentes. En la variante celular, se ha demostrado que la translocación (12;15)(p13; q25), produceun producto de fusión del gen ETV6-NTRK que activa en exceso la señalización de la tirosina quinasa. Sin embargo, esta translocación no se ha demostrado en el NMC clásico.139,140 Es interesante observar que este mismo desplazamiento se encuentra en el fibrosarcoma infantil, lo que lleva a muchos autores a concluir en que el NMC celular es de hecho la manifestación renal de esa enfermedad.139,140‬

El pronóstico para el NMC es generalmente excelente, particularmente en comparación con otros tumores renales. [131]] La mayoría de los pacientes pueden tratarse con éxito solo con nefrectomía radical. Los intentos de preservar el parénquima renal en estos pacientes mediante el uso de nefrectomía parcial a menudo no tienen éxito, tal vez debido a la naturaleza localmente invasiva de los tumores.131 Para los pacientes con tumores en estadio III, especialmente los bebés de mayor edad con la variante celular, algunos autores han sugerido el uso de quimioterapia adyuvante.131 Dada la quimiosensibilidad relativa del fibrosarcoma infantil, este enfoque parece lógico en pacientes de alto riesgo.141‬

El sarcoma de células claras del riñón

El sarcoma de células claras del riñón (CCSK, por sus siglas en inglés) es uno de los tumores renales más comunes de "alto riesgo" de la infancia, y representa el 3% de los tumores renales pediátricos en los Estados Unidos.142 Generalmente, se lo describe como una masa grande, homogénea y, a menudo, multiquística que surge de la médula renal. La necrosis y la hemorragia son frecuentes. Histológicamente, estos tumores se definen clásicamente por cordones de células ovaladas o en forma de huso separados por septos fibrovasculares espaciados regularmente.20,142,143 El CCSK se presenta típicamente entre los dos y tres años de vida (rango de 2 meses a 14 años), con una relación 2:1 hombre / mujer. No se han notificado casos de CCSK bilateral.130,142‬

Probablemente, la característica más notable de CCSK es su propensión a metastatizar en hueso. Entre los 351 tumores del NWTSG, el 4% de los tumores CCSK presentaron lesiones metastásicas. Después de la afectación de los ganglios linfáticos (20%), las lesiones óseas fueron el sitio metastásico más frecuente en la presentación (1,4%), seguidos de los pulmones y el hígado (1,1% cada uno). Es importante destacar que el hueso fue el sitio más frecuente de recidiva tumoral (14%), seguido de los pulmones (11%) y el abdomen (7%).142 Las recurrencias del CCSK suelen ocurrir años después del diagnóstico inicial. Curiosamente, este fenómeno aumenta entre los pacientes que reciben doxorubicina, a pesar de una tasa de recurrencia general reducida en los pacientes que reciben este medicamento.142‬

La supervivencia general entre los niños con CCSK se reduce en comparación con otros tumores renales. Se ha informado que la supervivencia general a ocho años es tan alta como 83% entre los niños de 1 a 3 años de edad. Sin embargo, esta cifra se reduce tanto en los bebés como en los niños mayores de 4 años.130,142,144 Otros factores pronósticos negativos incluyen el aumento del estadio tumoral y la presencia de necrosis tumoral histológica. El tratamiento con doxorubicina es quizás el factor de riesgo modificable más importante para la recurrencia del tumor, ya que su uso redujo el riesgo de recaída en un 68% en la serie más grande informada hasta la fecha.142‬

Tumor rabdoide del riñón

El tumor rabdoide del riñón (TRR) es un tumor renal pediátrico raro pero letal, que comprende menos del 2% de todos los tumores renales en los datos combinados de Europa y EE. UU.130 Inicialmente descrito como una variante sarcomatoide del TW el TRR se reconoció posteriormente como una entidad patológica distinta.20 Este tumor, se caracteriza histológicamente por la presencia de células monomórficas con núcleos vesiculares y nucléolos prominentes. La tinción inmunohistoquímica comúnmente muestra tinción de vimentina perinuclear, 145, así como la falta completa de expresión del producto del gen supresor de tumores INI1.146 Frecuentemente, se presenta con hematuria y enfermedad metastásica.130,147 La mediana de edad fue de 11 meses (rango de 1 mes a 5 años) con un ligero predominio masculino (proporción hombre / mujer de 1.4: 1). En un análisis combinado de los datos tanto de NWTSG como de ensayos europeos, el 29% de los niños con TRR presentaron enfermedad metastásica, mucho más que otros tipos de tumores.130 Es importante señalar que el TRR tiene predilección por el compromiso simultáneo del sistema nervioso central, que puede ser tanto por enfermedad metastásica como por neoplasias malignas del SNC primarias sincrónicas.147 Entre los pacientes con enfermedad metastásica al momento de presentación, los sitios metastásicos más comunes fueron el pulmón (83%), el cerebro (73%), el hígado (7%) y hueso (5%).130 La sobrevida global entre los pacientes con TRR en los ensayos NWTSG fue del 23%. Se ha demostrado que la sobrevida disminuye con los tumores en estadío más avanzado (42% frente a 16% en sobrevida a 4 años), la presencia de tumores del SNC (mortalidad universal en NWTS 1-5) y menor edad del paciente (41% de sobrevida a 4 años en edad mayor a 2 años vs9% de sobrevida en edad menor a 6 meses). En contraste, el sexo del paciente, el régimen de quimioterapia y el uso de radioterapia no se han asociado con la supervivencia.147,148,149 Recientemente, se notificaron casos de sobrevida a largo plazo después del trasplante autólogo de células madre.150‬

Carcinoma de células renales / translocación Carcinomas de células renales

Aunque el TW es la neoplasia renal primaria más común durante la primera década de la vida, el Carcinoma de Células Renales (CCR) es más común durante la segunda década de la vida y más allá.151,152 El CCR corresponde entre el 2 y el 6% de los tumores renales pediátricos en general, 153,154,155 siendo más frecuente en las niñas, con una relación mujer / varón de aproximadamente 2 a 1.156,157,158,159 Recientemente se ha demostrado que el CCR pediátrico difiere significativamente del CCR adulto en términos de la biología del tumor y el comportamiento clínico.156,160‬161,162

En particular, el CCR pediátrico se distingue por sus características genéticas únicas, específicamente por el cromosoma Xp11 o la translocación t(6; 11) y la falta de mutaciones del cromosoma 3p. Esta información ha llevado a la acuñación de los términos "translocación CCR", ahora reconocido como un subtipo patológico distinto en la clasificación de la OMS de 2004.163,164,165 Xp11.2 es el locus del gen TFE3, un miembro de la familia del factor de transcripción asociado a la microftalmía (MiTF). Se han informado al menos 6 translocaciones citogenéticas relacionadas con TFE3 y productos de fusión génica, siendo los más frecuentes el ASPL-TFE3 (t (X; 17) (p11.2; q25)) y el PRCC-TFE3 (t (X; 1 ) (p11.2; q21)).166,167,168 Un segundo miembro de la familia MiTF, el TFEB , también está asociado con un subconjunto de CCR pediátrico, caracterizado por el producto de fusión del gen Alpha-TFEB y la translocación (6; 11) (p21; q12).163,169 Histológicamente, el CCR asociada a la translocación Xp11.2 exhibe con mayor frecuencia arquitectura papilar o pseudopapilar con o sin cuerpos de psammoma y células claras con citoplasma abundante.159 El CCR vinculado a translocación(6;11) es morfológicamente similar, pero tiende a marcar positivo para HMB-45, mientras que el CCR de translocación Xp11.2 normalmente no lo hace.163 Es importante señalar que el desarrollo de CCR por translocación está relacionado con un antecedente de exposición a quimioterapia citotóxica, en particular inhibidores de la topoisomerasa II o agentes alquilantes como la ciclofosfamida.165,170 Actualmente no está claro el mecanismo detrás de esta asociación.‬ Del mismo modo que el CCRasociado a translocación también puede ocurrir en adultos, el CCR no asociado a translocación también puede ocurrir en el rango de edad pediátrica; 167 sin embargo, la edad promedio de los pacientes de CCR sin translocación es entre 60 y 65 años.171 Aunque el CCR sin translocación puede desarrollarse espontáneamente incluso en pacientes jóvenes, los síndromes familiares múltiples predisponen al desarrollo del CCR en edades tempranas. En particular, el síndrome de von Hippel-Lindau, 172,173 la esclerosis tuberosa, 174 el Birt-Hogg-Dube, 175 el carcinoma renal papilar hereditario, 176 y leiomiomatosis hereditaria suelen 177 estar asociados con el desarrollo de CCR en niños y adolescentes.174,178,179‬

Además de las diferencias genéticas y etiológicas, el CCR pediátrico difiere del CCR adulto en términos de comportamiento clínico. Si bien los pacientes adultos con CCR con afectación de los ganglios linfáticos tienden a tener un mal pronóstico, los pacientes pediátricos con CCR con afectación de los ganglios linfáticos tienen un pronóstico sorprendentemente bueno.159,160 Es importante señalar que estos tumores se presentan con mayor frecuencia de lo esperado entre los niños que han experimentado quimioterapia.158,165,180 Dependiendo de las características del tumor (en particular el tamaño del tumor), algunos autores han observado que la nefrectomía parcial puede ser un tratamiento adecuado para algunos CCR pediátricos. [158]] El papel de la disección de los ganglios linfáticos retroperitoneales en estos pacientes también se ha debatido.181,182 Independientemente de la estrategia de tratamiento, el pronóstico para el CCR ha demostrado ser algo mejor que el de otros tumores renales pediátricos, con una sobrevida a cinco añosde entre 72-87%.154,160‬

Carcinoma medular renal

El carcinoma medularrenal (RMC, por sus siglas en inglés) es un tumor renal primario extremadamente raro y extremadamente agresivo que ocurre casi exclusivamente en adolescentes afroamericanos y adultos jóvenes con nfermedad de células falciformes. De hecho, el RMC ha sido etiquetado como la "séptima nefropatía" de la enfermedad de células falciformes.183 El RMC se describió originalmente en 1995, con menos de 100 casos descritos desde entonces.183,184 La edad media informada de los pacientes con RMC es de 21 años, con un rango entre 5 a 39 años y una relación hombre / mujer de 2: 1.185,186‬ Como su nombre lo indica, estos tumores surgen centralmente dentro del riñón, tal vez del epitelio de transición de los cálices renales. En general, se cree que la RMC es una variante del CCR del conducto colector.187 Los patrones de crecimiento del tumor a menudo son reticulares, aunque se han descrito una variedad de patrones de crecimiento.188 Microscópicamente, el RMC se caracteriza por núcleos grandes con vesículas y nucleolos prominentes con un citoplasma intensamente eosinófilo. A menudo se acompañan de una respuesta inflamatoria intensa.183 Citológicamente, el RMC parece similar a otros carcinomas de alto grado.189 Similar al RTK, también se ha demostrado que las muestras de RMC tienen una pérdida completa de la expresión de INI1.188‬

El RMC a menudo se presenta con hematuria macroscópica y dolor abdominal o en el flanco, lo que refleja su propensión a invadir el seno renal y / o la pelvis, así como otras estructuras locales. De los 61 pacientes informados en las dos series de casos más grandes, todos se presentaron en estadio III o IV.183,186 A pesar de una amplia variedad de intentos de tratamiento, 184,190 el pronóstico de los pacientes con RMC es sombrío. Con la excepción de un solo paciente que estaba vivo a los 2 años de seguimiento (y cuyo tumor medía 1,8cm al momento en que se descubrió), 191 la sobrevida más larga reportada de cualquier paciente con RMC es de 17 meses.192‬

Angiomiolipoma Renal

_El a_ngiomiolipoma renal (AML) es un neoplasia del riñón generalmente benigna que consiste en una proporción variable de vasos sanguíneos displásicos, músculo liso y tejido adiposo.193 Estos tumores se detectan con mayor frecuencia en mujeres que en hombres (relación 4: 1) a una edad media de 48 años (rango 1-86). Aunque clásicamente se asocia con esclerosis tuberosa (ET), el 80% de los AML se produce espontáneamente.194 Sin embargo, entre los pacientes con ET, hasta el 70% puede desarrollar AML, y hasta el 10% tendrá complicaciones renales debido a esta entidad.195,196 El AML en pacientes con ET tiende a desarrollarse a una edad temprana, a menudo durante la infancia; Una vez presente, es probable que crezca con el tiempo. Esto ha llevado a algunos autores a recomendar la exploración anual con ultrasonido renal de los pacientes con ET.195‬

El AML es típicamente un tumor sólido, aunque se han descrito variantes quísticas.197 Sus componentes trifásicos están presentes clásicamente en proporciones aproximadamente iguales, aunque cualquiera puede ser predominante en tumores individuales.193 En estudios de imágenes, el AML pobre en tejido graso puede ser bastante difícil de diferenciar del CCR u otros tumores renales.198 El AML generalmente se ubica en los polos renales, puede ser bilateral o multifocal y puede extenderse a la grasa perirrenal. El AML clásico suele ser citológicamente monocromático aunque el componente del músculo liso puede asumir una apariencia atípica con núcleos hipercromáticos y nucléolos prominentes.193 Recientemente, se informó una variante maligna rara del AML conocida como AML epitelioide, con la posibilidad de metástasis tumorales generalizadas.199‬

Aunque el AML puede descubrirse accidentalmente en estudios de imagen, el 60% de los pacientes presenta síntomas, más comúnmentedolor en el flanco, una masa palpable, o hematuria.194 En el 15% de los pacientes, el AML presenta hemorragia retroperitoneal (síndrome de Wunderlich), que puede ser potencialmente mortal.194,200 Estudios anteriores han demostrado que el tamaño del tumor mayor a 4 cm es el predictor más importante de rotura tumoral; por lo tanto, se recomienda tratamiento en AML asintomáticos mayores de este tamaño para prevenir su ruptura.200 Aunque es raro, la hemorragia renal relacionada con el AML durante el embarazo puede ocasionar la muerte fetal o materna; por lo tanto, esta guía está especialmente recomendada para las mujeres en edad fértil que desean quedar embarazadas.194,201‬

Dada la naturaleza generalmente benigna del AML, y dada la propensión a tumores múltiples o recurrentes en pacientes con ET, la preservación de la función renal es una preocupación primordial en la planificación del tratamiento. Las técnicas de preservación de la nefrona, como la nefrectomía parcial 198,202,203 o la embolización vascular 204,205, se prefieren frente a la nefrectomía radical en la mayoría de los pacientes, particularmente en niños y adultos jóvenes. Aunque es más invasiva que la embolización vascular, es menos probable que la nefrectomía parcial resulte en la necesidad de tratamientos repetidos. Hasta el 40% de los tumores embolizados requieren tratamiento adicional.202‬203,204,205

Tumores metanéfricos: adenoma metanéfrico, adenofibroma metanéfrico y tumor del estroma metanéfrico

Los tumores metanéfricos representan un espectro de patología tumoral que varía según la proporción relativa de estroma y epitelio. Algunos autores han sugerido que estos tumores representan la forma más hiperdiferenciada y madura del TW.206 Estos tumores se originan en la médula renal y son generalmente benignos, aunque ha habido informes raros (y controvertidos) de comportamiento maligno.206,207‬

El adenoma metanéfrico (AM) es una lesión puramente epitelial que se presenta en un amplio rango de edad (de 5 a 83 años en la serie más grande reportada). La mayoría de los pacientes con AM son adultos, aunque los niños también pueden verse afectados. Hay un predominio femenino de aproximadamente 2 a 1.208,209 Los tumores son típicamente sólidos, aunque pueden aparecer quistes. Microscópicamente, estos tumores no están encapsulados pero están bien demarcados, y están formados por células epiteliales embrionarias que forman estructuras tubulares regulares y muy compactas. La actividad mitótica es rara.208,209 En la inmunohistoquímica, el AM es positivo para WT-1, prestando apoyo a una supuesta conexión con el TW.210 El apoyo adicional proviene de los casos reportados de AM que ocurren en pacientes con hemihipertrofia.211 Clínicamente, el AM tiende a encontrarse de manera incidental o como una masa palpable. Aproximadamente el 10% de los pacientes con AM también presentan policitemia, quizás debido a la producción directa de eritropoyetina.212 Debido a su comportamiento benigno, estos tumores generalmente se tratan mejor con nefrectomía parcial.198‬

El tumor del estroma metanéfrico (MST) por sus siglas en inglés) es una lesión puramente estromal que ocurre predominantemente en niños (edad promedio de 13 meses, rango de 2 días a 11 años), aunque se han notificado casos raros en adultos.213,214 Ambos sexos tienen el mismo efecto. Como en el AM, el el MST es comúnmente sólido, aunque 10% muestran componentes quísticos, y son típicamente no encapsulados.213 A diferencia de AM, estas lesiones localizadas centralmente a menudo infiltran la pelvis renal y de vez en cuando el seno renal y el uréter.213,215 Microscópicamente, el MST también es infiltrativo superficialmente, y encierra los túbulos y vasos renales nativos en un patrón de "piel de cebolla". Estos "collarettes" típicamente están rodeados por fascículos de células fusiformes blandas. Debido a su tendencia a atrapar glomérulos enteros, la MST induce hiperplasia de células yuxtaglomerulares en hasta el 25% de los riñones afectados, lo que resulta en hipertensión dependiente de los renina. En la inmunohistoquímica, el MST tiende a ser positivo para CD34 y vimentina.213 Se ha planteado la hipótesis de que el MST surge de los restos nefrogénicos intralobares, lo que apoya aún más la conexión entre TW y los tumores metanéfricos.206,213 Clínicamente, estos tumores pueden presentarse con una masa renal palpable o con hematuria debido a la afectación de la pelvis renal. El MST generalmente se trata con nefrectomía, aunque la nefrectomía parcial puede ser un tratamiento adecuado si se pueden lograr márgenes negativos.213,214,215 No hay informes de que el MST muestre un comportamiento maligno.206‬

El adenofibroma metanéfrico (MAF, por sus siglas en inglés) es un tumor estromal y epitelial bifásico, con una proporción variable de epitelio a estroma.216,217 Aunque el componente estromal es idéntico al estroma de células fusiformes observado en el MST, el componente epitelial puede ser más mitóticamente activo que en el AM 216,217 Es importante destacar que el TW y el CCR papilar pueden surgir del componente epitelial del MAF, 216 y los sarcomas de células fusiformes (denominados "adenosarcomas metanéfricos") pueden surgir del componente estromal.218 Similar al AM y al MST, el MAF tampoco está encapsulado. Estos tumores generalmente se presentan en niños, aunque los adultos pueden verse afectados (edad promedio de 2.5 años, rango de 5 meses a 36 años). Los varones son más comúnmente afectados (relación hombre a mujer 2:1).216 Al igual que con el MST, la mayoría de los pacientes han sido tratados con nefrectomía radical, aunque la nefrectomía parcial es una opción razonable siempre que se puedan obtener márgenes negativos. Debido a que la mayoría de los pacientes informados fueron diagnosticados inicialmente con TW, la mayoría recibió quimioterapia adyuvante. Por lo tanto, es imposible comentar sobre la historia natural de los pacientes tratados con cirugía sola. Sin embargo, el pronóstico en pacientes con seguimiento disponible ha sido universalmente excelente.216‬

Tumores renales quísticos: nefroma quístico, nefroblastoma parcialmente diferenciado quístico, carcinoma de células renales quísticas y tumores del estroma epitelial mixto

Los tumores renales quísticos son relativamente poco comunes entre los niños pequeños, ya que representan el 0,5% de los tumores renales reportados tanto para NWTSG como para SIOP.219,220 La primera descripción de estos tumores se publicó en 1892.221 Desde entonces, sin embargo, la clasificación de estas entidades ha resultado ser controvertida.222,223,224,225 Aunque se consideran entidades separadas según la clasificación de la OMS de 2004, algunos autores han sugerido que el nefroma quístico (NQ), el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado (CPDN) y los tumores del estroma epitelial mixto (MEST) representan un espectro patológico que puede estar relacionado con el TW.224,225 En general, estos tumores siguen un curso benigno, con la resección quirúrgica sola por lo general suficiente para asegurar una cura.219,220,223,226,227‬

Como muchos tumores renales, el nefroma quístico (NQ) puede ocurrir en adultos o niños. Mientras que en los adultos, el NQ ocurre con mayor frecuencia en las mujeres (proporción entre mujeres y hombres 8:1), ocurre lo contrario en la población pediátrica (proporción entre mujeres y hombres 1:2).225 En los niños, estos tumores a menudo se presentan como una masa abdominal palpable, con una mediana de edad de 18 meses.220,223,228 Patológicamente, el NQ se define según los criterios de Joshi y Beckwith 223 como un tumor quístico discreto, bien delimitado del parénquima renal normal no quístico, sin componentes sólidos significativos. Los quistes están recubiertos por un epitelio aplanado, cúbico o células en tachuela, mientras que los septos solo contienen tejido fibroso o túbulos renales bien diferenciados.223 Debido a su curso clínico benigno y su estructura bien delimitada, estos tumores se pueden extirpar mediante la cirugía conservadora de nefronas sin necesidad de quimioterapia adyuvante.226,229‬

De manera similar al NQ pediátrico, el_ CPDN _ ocurre predominantemente entre niños, con relación hombre / mujer 3:1.219 Estos tumores también se presentan de manera similar al TW y el NQ, más comúnmente como una masa abdominal palpable a una edad promedio de 16 meses.219,223 El CPDN es patológicamente muy similar al NQ, siendo la principal diferencia entre los dos la presencia de células inmaduras o blastemales en los septos del CPDN.222,223 Se describieron dos subtipos patológicos de CPDN; convencional y papillonodular.227 También similar al NQ, el CPDN sigue un curso generalmente benévolo con pocas recidivas tumorales reportadas después de la extirpación quirúrgica, que puede realizarse mediante nefrectomía parcial o radical.219,220‬

El MEST es otro tumor que es clínica y patológicamentesimilar al NQ. Varios autores han propuesto que estos tumores son de hecho la misma identidad.224,225,230 Sin embargo, a diferencia del NQ o del CPDN, ​​el MEST ocurre casi exclusivamente en adultos, y como tal no se tratará en detalle aquí.‬

Por último, el Carcinoma de Celulas Renales (CCR) quístico multilocular también puede ocurrir entre los niños, aunque son marcadamente más comunes entre los adultos.231,232 El CCR quístico es patológica y taxonómicamente distinto de otras neoplasias quísticas pediátricas como el NQ o el CPDN, ​​222,232 y en general, se considera que es una variante rara del carcinoma renal de células claras.231,233 El CCR quístico puede ocurrir en el contexto de una predisposición genética, como el Sindrome de Von Hipple Lindau o la Esclerosis Tuberosa, o en el contexto de afecciones renales adquiridas, como la enfermedad renal quística adquirida. Es importante destacar que el CCR quístico se caracteriza por un pronóstico uniformemente bueno después de la resección quirúrgica mediante nefrectomía parcial o radical.231‬232,233

Varios tumores renales poco comunes

Neuroblastoma intrarrenal

Aunque se ha informado previamente que el neuroblastoma se origina en el parénquima renal 234,235, esta entidad se describe en detalle en otra parte de este texto y, por lo tanto, nos abstendremos de seguir discutiéndolo aquí.‬

Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas

El tumor desmoplásico de células redondas pequeñas (DSRCT) es un tumor infrecuente pero agresivo, con aproximadamente 150 casos descritos desde el informe original en 1989.236 El DSRCT surge más comúnmente de la serosa peritoneal, con aproximadamente el 25% de los tumores hallado en sitios genitourinarios.236,237 Rara vez, estos tumores pueden originarse dentro del parénquima renal.238 Independientemente del lugar de origen, el DSRCT se caracteriza por una única translocación cromosómica, t (11; 22) (p13; q12) . Esta translocación da como resultado la fusión del exón 7 del gen del sarcoma de Ewing con el exón 7 del gen supresor de tumores de Wilms, lo que lleva a un producto de fusión de genes único, EWS-WT1 .239‬240,241

Como su nombre lo indica, el DSRCT se caracterizamicroscópicamente por láminas de abundantes células pequeñas indiferenciadas con escaso citoplasma y núcleos hipercromáticos. El DSRCT del riñón generalmente muestra abundantes figuras mitóticas y apoptosis y necrosis prominentes. Los tumores no están encapsulados y los bordes de los tumores son uniformemente infiltrativos.238,240 Debido a que la apariencia histológica de la DSRCT se puede confundir fácilmente con otros tipos de tumores, en particular TW y PNET con predominio blastemal242 Se debe aplicar el diagnóstico deDSRCT a un tumor renal primario solo en presencia de tinción EWS-WT1 .238‬ Con la excepción de un solo caso, en un adulto, 243 el DSRCT del riñón se presenta en niños pequeños (edad media de 6,8 años) y, a diferencia del DSRCT extrarrenal, es un poco más común en las niñas.238,244 Los tumores tienden a aparecer como hipovasculares, heterogéneos y bien circunscritos por ultrasonido y tomografía computarizada.245 Aunque el DSRCT extrarrenal tiene un pronóstico sombrío, 2 de 4 pacientes informados no presentaron evidencia de enfermedad en el último seguimiento, mientras que los 2 restantes tuvieron un curso clínico estable después de la terapia multimodalidad.238‬

Tumor neuroectodérmico primitivo

Se cree que el _ tumor neuroectodérmico _ _ primitivo _ (_ PNET, _ por sus siglas en inglés) forma parte de la familia del sarcoma de Ewing, que se encuentra más comúnmente en los huesos o tejidos blandos. Aunque el tumor de Ewing es relativamente común, el PNET intrarrenal primario es bastante raro, con aproximadamente 50 casos pediátricos reportados en la literatura.246,247,248,249,250,251 Con frecuencia, se observa que el PNET tiene una de dos translocaciones cromosómicas equilibradas (t (11; 22) ( q24; q12) yt (21; 22) (q22; q12)), que dan como resultado la fusión del gen EWS con FLI1 o ERG , respectivamente.252 Estos productos de fusión génica se expresan en> 95% de los tumores y pueden ser fácilmente detectados por FISH o PCR con fines de diagnóstico.248,249‬

El PNET intrarrenal generalmente ocurre en adolescentes o adultos jóvenes a una edad promedio de 24 años (rango 4 a 66 años).246 Histológicamente, el PNET intrarrenal es idéntico al PNET en otras ubicaciones, con láminas o rosetones de células ovoides pequeñas y una alta relación nuclear a citoplásmica.250 La tinción inmunohistoquímica de membrana fuerte para CD99 es una característica casi universal.247 El PNET generalmente se presenta con dolor abdominal o en el flanco, hematuria o la presencia de una masa palpable. La mayoría de los tumores se detectan en una etapa avanzada.246,247 Los trombos en la vena cava inferior no son infrecuentes (33%) en el momento del diagnóstico, al igual que las metástasis a los ganglios linfáticos (25%), los pulmones (20%) y el hígado (14%).246,248 En los pacientes con datos de seguimiento disponibles, el 43% había muerto de la enfermedad dentro de los 2 años de su diagnóstico, a pesar de un régimen de tratamiento multimodal agresivo.‬

Sarcoma Anaplásico del riñón

El _ Sarcoma del riñón _ (_ ASK _, por su sigla en inglés) sólo recientemente ha sido descrito como una entidad patológica distinta.253 Estos tumores son bastante raros, con sólo 21 casos reportados, 253,254 y se pueden confundir con TW anaplásico. En general, el ASK es un tumor grande, blando y friable, con arquitectura quística y sólida mixta en un tercio de los casos. Histológicamente, estos tumores demuestran consistentemente un componente de células fusiformes dispuestoen fascículos. Como su nombre lo indica, la anaplasia está universalmente presente, con células "extrañas, pleomorfas, multinucleadas" comúnmente presentes. La diferenciación condroide suele estar presente, y los tumores ASK a menudo son positivos para vimentina y desmina.253‬

El ASK se presenta a una edad mediana de 5 años (rango de 10 meses a 41 años), con un ligero predominio femenino (relación mujer / hombre de 1.5:1).253 La masa renal palpable y el dolor en el flanco son los síntomas más comunes, siendo la hematuria menos frecuente. Los sitios más comunes de metástasis son pulmón (15%), hígado (10%) y hueso (10%). De los 14 pacientes con seguimiento conocido, 3 (21%) habían muerto a una media de 1,6 años después del diagnóstico; los 11 restantes (79%) estaban vivos con un seguimiento medio de 7,4 años.253,254‬

Varios tumores renales primarios poco comunes

Además de los tumores renales primarios pediátricos detallados anteriormente, se ha informado que muchas otras entidades neoplásicas rara vez se originan dentro del parénquima renal. Estos incluyen tumores que suelen ser extrarrenales o que suelen aparecer en adultos, como el sarcoma sinovial, 255,256 rabdomiosarcoma, 257 linfoma, 258,259 leiomiosarcoma, 260 liposarcoma, 261 histiocytoma fibroso maligno,262 e incluso el melanoma.263 Sin embargo, se debe tener en cuenta que estos tumores son extremadamente raros en niños.‬

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